無(wú)定形碳酸鈣（Amorphous calcium carbonate，因此也叫ACC鈣，或非結晶鈣）是一種在自然生物體內存在的多功能材料，也可以通過(guò)化學(xué)合成獲得。
　　
　　1、無(wú)定形碳酸鈣的結構特征和特性
　　早在20世紀初，科學(xué)家們就發(fā)現了生物源無(wú)定形碳酸鈣（無(wú)定形碳酸鈣）。這種物質(zhì)在甲殼類(lèi)動(dòng)物的外骨骼、金頭鯛的腸腔和小龍蝦的胃石中都能找到。無(wú)定形碳酸鈣在水分存在下會(huì )轉化成更穩定的方解石晶體，但在一些生物體中，它能保持無(wú)定形狀態(tài)。研究發(fā)現，這些生物體內含有一些特殊的物質(zhì)，如磷酸檸檬酸鹽，能幫助穩定無(wú)定形碳酸鈣。這種機制不僅讓我們更了解無(wú)定形碳酸鈣的穩定化，還促進(jìn)了在實(shí)驗室中制備穩定無(wú)定形碳酸鈣的方法，并推動(dòng)其在醫學(xué)上的應用。
 

　?。?）無(wú)定形碳酸鈣的結構特征
　　
　　物質(zhì)的生物相容性和生物降解性是評估其是否適合藥物遞送的關(guān)鍵因素。
　　
　　最近，以碳酸鈣為基礎的載體已被證實(shí)具有生物降解性并可安全通過(guò)腎臟排泄。碳酸鈣的酸敏感性使其能夠在低pH環(huán)境中釋放藥物?；谔妓徕}結構的現有優(yōu)勢，無(wú)定形碳酸鈣還具有優(yōu)于其他晶體形式的特性，無(wú)定形碳酸鈣的形狀不規則，其密度和硬度與晶體無(wú)明顯差異。值得注意的是，使用低溫透射電子顯微鏡顯示，無(wú)定形碳酸鈣由約2納米的微小簇組成。單個(gè)無(wú)定形碳酸鈣顆粒的聚集而不是物理融合的團聚體形成具有多孔特性和高比表面積的較大納米簇，可以改善藥物輸送并加速藥物釋放。碳酸鈣的溶解度取決于其結構中存在的水分子。實(shí)驗研究表明，無(wú)定形碳酸鈣結構攜帶的水量最少，溶解度最高，有利于藥物的生物利用度。
　　
　?。?）無(wú)定形碳酸鈣分解產(chǎn)物的特性
　　無(wú)定形碳酸鈣在酸性條件下分解生成Ca2+和CO2。Ca2+是細胞內重要的信號分子，而CO2微泡可提高超聲成像的對比度。由于這些特性，無(wú)定形碳酸鈣有可能成為一種有價(jià)值的、生物相容性的診斷造影劑載體超聲成像。
 

　　
　　此外，研究表明，微泡在超聲照射下會(huì )“爆炸”，導致腫瘤生長(cháng)受到抑制，腫瘤細胞壞死。酸性腫瘤環(huán)境中氣泡的產(chǎn)生有助于監測腫瘤的積累和靶向抗腫瘤治療。Ca2+參與調節細胞機制和通路；它激活炎癥相關(guān)信號通路，抑制程序性細胞死亡配體，增強T細胞對外源抗原的敏感性。
　　
　?。?）無(wú)定形碳酸鈣的核殼結構
　　
　　為保護無(wú)定形碳酸鈣免受水性環(huán)境的影響，中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究所長(cháng)聘教授劉玉玲及團隊設計了一種具有生物相容性和防水性的保護殼。這個(gè)保護殼可增強無(wú)定形碳酸鈣在體外和體內的穩定性。
 

　　
　　使用脂質(zhì)包裹的無(wú)定形碳酸鈣有很多優(yōu)點(diǎn)，比如更容易進(jìn)入細胞，并通過(guò)修改脂質(zhì)層來(lái)增強藥物輸送系統的靶向性。脂質(zhì)層可以阻止水分子自由擴散，如果結合聚乙二醇（PEG），可以在膜周?chē)纬伤蠈?，有效保護脂質(zhì)分子的疏水部分。沒(méi)有PEG時(shí)，帶負電的脂質(zhì)在鈣離子存在下會(huì )快速自組裝在無(wú)定形碳酸鈣納米粒子周?chē)?，形成多層結構，作為防水保護層。同時(shí)，水溶性和柔性聚合物分子可以在脂質(zhì)層表面形成“云”，提供有效的空間保護，減少脂質(zhì)體與血液成分的相互作用。脂質(zhì)層的組成與細胞膜相似，可以促進(jìn)藥物進(jìn)入細胞，并在細胞內釋放藥物。某些保護殼結構可以使藥物在細胞外完全釋放，而不需要進(jìn)入細胞?？蓾B透的SiO2殼與無(wú)定形碳酸鈣藥物核心結合，形成核殼納米結構，允許酸性環(huán)境觸發(fā)藥物釋放，同時(shí)防止藥物泄漏，提高藥物穩定性。核殼結構對蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的口服給藥也有新的應用前景。
　　
　　2、無(wú)定形碳酸鈣在醫學(xué)領(lǐng)域中的應用
　　
　　與晶體碳酸鈣不同，無(wú)定形碳酸鈣具有獨特的非晶態(tài)結構，使其在體內的穩定性和生物相容性顯著(zhù)提升。良好的生物相容性和生物降解性，使得無(wú)定形碳酸鈣在幫助緩解骨質(zhì)疏松、增加骨密度、加速骨折愈合、幫助緩解炎癥（中和體內酸性環(huán)境）、抗腫瘤藥物的靶向遞送、調節免疫功能等多個(gè)領(lǐng)域具體廣闊的應用前景。
　　
　?。?）抗腫瘤藥物的靶向遞送
　　
　　為了減少藥物對正常組織的損害，科學(xué)家們正在研究功能化的納米載體。相比傳統的微米級碳酸鈣，納米級的無(wú)定形碳酸鈣能更好地在腫瘤部位聚集，延長(cháng)藥物的滯留時(shí)間，增強療效。
 

　　
　　目前，很多藥物輸送系統面臨的問(wèn)題是藥物在目標部位釋放不充分。大顆粒的納米藥物滲透性差，小顆粒的雖然滲透性好，但在體內清除得太快，難以在腫瘤部位積累。設計腫瘤靶向載體時(shí)，需要同時(shí)考慮藥物釋放和滲透性?；跓o(wú)定形碳酸鈣的系統通過(guò)“剝洋蔥”式的多層遞送，可以確保納米顆粒深度滲透腫瘤組織。
　　
　　此外，腫瘤環(huán)境通常較酸性，這對無(wú)定形碳酸鈣納米粒子的藥物釋放非常有利。無(wú)定形碳酸鈣在酸性環(huán)境中會(huì )與氫離子反應，特異性地釋放藥物，同時(shí)還能抑制腫瘤細胞的侵襲。無(wú)定形碳酸鈣的水不穩定性也是藥物快速釋放的關(guān)鍵。
　　
　　長(cháng)期化療會(huì )導致腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性，而納米碳酸鈣/DNA共沉淀可以作為一種在基因層面克服多藥耐藥性的策略。通過(guò)同時(shí)遞送化療藥物和基因治療藥物，無(wú)定形碳酸鈣有望提高抗腫瘤治療的效果。此外，無(wú)定形碳酸鈣與造影劑結合，還能改善腫瘤成像效果。
　　
　?。?）調節免疫功能
　　
　　免疫原性細胞死亡（ICD）是一種增強腫瘤免疫反應的方法。它通過(guò)細胞內鈣離子（Ca2+）失衡，導致內質(zhì)網(wǎng)（ER）應激和線(xiàn)粒體損傷。我們設計了一種基于碳酸鈣的納米顆粒，能在低pH環(huán)境中釋放姜黃素，引起線(xiàn)粒體內鈣超載，誘導細胞死亡并激發(fā)免疫反應。奧沙利鉑和DOX等化療藥物也能誘導ICD，增強抗腫瘤免疫。
 

　　
　　ICD誘導的腫瘤細胞會(huì )釋放信號，吸引免疫細胞，像疫苗一樣引發(fā)全身免疫反應。無(wú)定形碳酸鈣納米顆粒不僅能單獨誘導ICD，還能作為載體遞送藥物，改善抗腫瘤效果。無(wú)定形碳酸鈣通過(guò)消耗腫瘤酸性環(huán)境中的酸，釋放腫瘤細胞中的信號，促進(jìn)免疫細胞的成熟和抗腫瘤活性。此外，無(wú)定形碳酸鈣納米顆粒還能抑制巨噬細胞的炎癥反應，增強化療和免疫治療的效果。
　　
　　無(wú)定形碳酸鈣納米顆粒通過(guò)調節細胞內鈣水平和靶向藥物遞送，發(fā)揮了獨特的抗腫瘤作用，增強了化療和免疫治療的協(xié)同效果。
　　
　?。?）補鈣
　　
　　與常見(jiàn)的結晶碳酸鈣相比，無(wú)定形碳酸鈣具有更高的溶解度和生物利用度，使其成為一種高效和容易獲得的膳食鈣源。
　　
　　無(wú)定形碳酸鈣的生物利用度比結晶碳酸鈣高出約40%，臨床試驗表明穩定的無(wú)定形碳酸鈣具有較高的吸收率，這可能是更有效的鈣補充劑。
 

　　
　　此外，實(shí)驗比較天然無(wú)定形碳酸鈣（小龍蝦來(lái)源的胃石粉）和合成的無(wú)定形碳酸鈣與兩種市售的鈣補充劑（碳酸鈣和檸檬酸鈣）的結合，揭示了無(wú)定形碳酸鈣在治療骨質(zhì)流失方面具有顯著(zhù)的潛力，并且它可以預防代謝性骨病和骨質(zhì)疏松癥。
　　
　　骨質(zhì)疏松癥是一種常見(jiàn)的漸進(jìn)性骨病，以骨密度降低、骨穩態(tài)紊亂為特征。然而，現有的治療藥物面臨以下問(wèn)題：如高劑量、低生物利用度和毒性副作用。促進(jìn)成骨細胞再生對于治療骨質(zhì)疏松癥，補鈣是其中之一。
　　
　　為了提高水的組織靶向性可溶性鈣補充劑，Wang等人構建了一個(gè)無(wú)定形碳酸鈣為基礎的四環(huán)素（Tc）修飾和辛伐他?。⊿im）修飾負載磷脂-無(wú)定形碳酸鈣混合納米顆粒用于治療骨質(zhì)疏松癥靶向遞送（TC/無(wú)定形碳酸鈣/Sim）。靜脈注射后，它發(fā)揮原位鈣補充和促進(jìn)成骨的信號激動(dòng)劑Sim的靶向遞送的雙重協(xié)同作用，成骨細胞通過(guò)補充鈣和Sim的結合，優(yōu)于非靶向系統或單一療法治療骨質(zhì)疏松癥。有趣的是，Tao等人使用無(wú)定形碳酸鈣的水/pH響應性來(lái)設計骨質(zhì)疏松微環(huán)境響應TC修飾和單硬脂酸甘油酯涂層無(wú)定形碳酸鈣（TMA）/Sim納米平臺用于口服給藥。TMA實(shí)現了固體鈣補充劑的積累骨質(zhì)疏松部位和骨質(zhì)疏松癥的快速退化微環(huán)境高效完成液體轉化。
　　
　　根據其鈣含量和物理特性無(wú)定形碳酸鈣有望成為一種優(yōu)良的鈣補充劑。
　　
　　納米級無(wú)定形碳酸鈣具有安全、無(wú)毒、可降解、響應性強、資源豐富及應用廣泛等優(yōu)勢。與其他無(wú)機納米材料不同，無(wú)定形碳酸鈣可以在體內分解生成Ca2+，這參與了生物體內生理和病理過(guò)程的調節。雖然無(wú)定形碳酸鈣在正常水相大氣條件下不穩定，但它顯示出比晶態(tài)碳酸鈣更高的反應性。不論是腫瘤靶向遞送、促進(jìn)骨再生、免疫調節，還是增強成像，都強烈建議對無(wú)定形碳酸鈣納米顆粒進(jìn)行功能化改造，以實(shí)現更好的治療效果。
　　
　　資料來(lái)源：藥咖薈、中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究所長(cháng)聘教授劉玉玲及團隊《Unlocking the Potential of Amorphous Calcium Carbonate: A Star Ascending in the Realm of Biomedical Application》